引言

相信广大的读者朋友们对于罕见病布朗-维亚莱托-范·莱尔综合症感到十分陌生，的确，布朗-维亚莱托-范·莱尔综合症可以称得上是罕见病中的罕见病了，全世界报道病例不足百例，国内更是少之又少。尽管此病如此罕见，医院的团队处处留心、细致收集，最终在一名女童患者上发现了关于此病的两个新突变。

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背景信息

Brown-Vialetto-VanLaere综合征（BVVLS）最早由Brown在年发现并提出，后来由Vialetto和VanLaere补充。BVVLS是一种罕见的常染色体隐性遗传神经系统疾病，其特征在于躯干和四肢无力，感觉神经疾病，步态共济失调，延髓性麻痹，感觉神经性听力减退，视神经萎缩和面部无力。核黄素转运蛋白基因SLC52A2（编码RFVT2）和SLC52A3（编码RFVT3）发生突变后的基因被证明是这个神经变性疾病的致病基因。SLC52A2基因编码一个含有个氨基酸和11个跨膜螺旋的跨膜蛋白(hRFVT2)。hRFVT2介导核黄素的细胞摄取。水溶性维生素核黄素被转化为对正常细胞功能至关重要的辅酶黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）。这些辅酶在许多细胞过程中是必不可少的，对维持正常的线粒体功能非常重要。

最近的一项研究报道了37例由SLC52A2基因变异引起的BVVLS分子诊断的患者。大剂量核黄素补充剂已显示可显着改善临床症状，越早使用对于病人症状的改善越有效。在本报告中，作者描述了携带两个SLC52A2病原体的中国BVVLS患者的临床病程和对核黄素的反应性。

病例信息

确诊为该病的患者是一位女童，一岁九个月大时来就诊。就诊主诉为自1岁起出现听力丧失及言语和运动退化症状。患者5个月大时对嬉笑有反应，脖子可以伸直；8个月时会翻身，对叫名字有反应；9个月大时会叫妈妈爸爸；但是到1岁时仍然不能独立坐着和爬行。从此以后，逐渐失去对周围环境的反应，缺乏面部表情，肌张力减退，尤其是上肢无力，包括手部敏捷性丧失和抓地力不足。

其他症状包括喝水时会窒息以及吞咽困难，但未观察到癫痫发作。症状出现后，体重由10.5kg下降至8kg。从10个月开始，她开始经常出现哭泣后屏住呼吸1-2分钟的情况，发绀性呼吸闭止发作(BHS)平均每天出现10次。

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该患者为他父母的第一个孩子，父母无血缘关系，她的父母停止了第一次和第二次怀孕，第三次因为胚胎停止发育而流产。因为她的母亲患有妊娠高血压，她是在孕32周通过剖宫产出生的，是典型的早产儿。出生体重1.36kg,新生儿听力筛查正常。

出生后一年九个月来就诊，此时身高为77厘米，体重为8公斤，头围为45厘米，均落后于同龄儿童。她只能控制自己的头，视力和声音追踪也很差。体格检查显示全身无力，尤其是上肢，四肢肌张力低下，咽反射弱，膝腱反射缺乏，双侧巴彬斯基征（Babinskisign）阴性。

氨，血清乳酸，肝肾功能，微量元素和血清氨基酸正常。酰基肉碱显示出轻微的异常，包括辛酰基肉碱（C8）的轻微升高：0.33μmol/L（0.01–0.30μmol/L）和癸酰基肉碱（C10）：0.50μmol/L（0.01–0.35μmol/L）。其他酰基肉碱种类在正常范围内。她的尿液有机酸分析显示丙酮酸和乳酸轻度升高。

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大脑的磁共振成像（MRI）没有显示对比度和视觉诱发反应。电子脑电图和超声心动图检查正常。肌电图是神经原性的，具有纤颤活性。

神经传导检测显示神经支配没有腓肠神经和正中神经的感觉反应，但运动速度正常。脑干听觉诱发反应显示严重的感音神经性听力损失。眼科检查正常。

在孩子父母的同意下，进行了基因检测。在SMN（存活运动神经元）基因中未发现任何变异，该基因编码运动神经元蛋白。她的核型分析正常。

研究过程

科研人员对该患者和他的父母进行了遗传学的分析。首先采集先证者和她的父母的外周静脉血，进行了DNA提取，然后进行了全外显子测序并检查序列变异，通过Polyphen2，MutationTaster和SIFT预测致病性，最后使用Sanger测序进一步证实了这些突变体。

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研究结果

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最终在该患者身上鉴定出SLC52A2基因中的两个新突变体：第一个是在该基因的号位插入C导致移码蛋白在第个氨基酸处终止，第二个是在号位G→A导致位氨基酸Cys→Tyr。

Sanger测序证实了受影响个体中变体的复合杂合状态，母亲是c.GA，p.CysTyr的杂合子载体，父亲是c._insC，LeuProfs*变体的载体（见下图）。数据库gnomAD中没有这两种变异，确定为新突变。

由此可以确诊患者为布朗-维亚莱托-范·莱尔综合症，并开始进行治疗，被要求开始以15mg/kg/d的剂量开始口服核黄素，并逐渐增加至50mg/kg/d。该患者在10个月内未出现任何不良反应。患者现在可以翻身，肌肉无力得到了改善，自己可以拿着奶瓶，而且无法下咽的频率降低了。BHS也显着改善，从以前的每天大约10次提高到现在的2-3次。但是，她的听力损失保持不变，计划植入人工耳蜗。

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讨论

患者中发现的两种新的突变体位于蛋白质功能域和胞外环区域。其中变体Cys-to-Tyr位于编码蛋白的末端附近，位于重要的环区域。通过多种生物信息学软件预测在我们患者中鉴定出的错义变体（c.GA，CysTyr）第位的半胱氨酸在多个物种之间进化保守。

据国外的研究报道，Cys-to-Arg的同一氨基酸中的一个变体具有致病性，但是关于该区域功能的信息有限。有必要进行进一步的研究以揭示这种可能重要的残基的致病机理。

总结

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在本病例报告中，科研人员通过基因检测从中国BVVLS患者中鉴定出两个新的变异体。结果表明，早期诊断对于症状管理非常重要，这可以改善疾病患者的临床结局。在评估具有类似症状的患者时，医师应考虑这种罕见的神经系统疾病。基因检测可能有助于识别和确认BVVL综合征。

总的来说，该研究的过程并不复杂，病例也仅仅只有一例，所以这提示这我们广大的医师和科研人员要有一颗善于发现的眼睛，要处处留心工作中所遇到的病例，仔细收集数据，没准你的下一篇SCI就在角落里!