有人说，临床工作尽管辛苦但很有成就感。而写科研文章却好像要动用完全不同的脑细胞，思量半天往往无从开始。于是，摆在青年医生面前的是，要搞研究却经常没有方向、有了方向又没有经费和好的方法、得到了研究结果又怎样去解释？更进一步，研究结果如何与临床实践相关联呢？有时候，看到“别人家”的文章一篇接一篇，好像不费劲似的，是不是做科研、写文章也有窍门？

对于这些问题，首都医科医院王广教授以MARCH研究亚组分析为例，通过深入浅出的讲述，带你拨开科研的层层迷雾。

王广教授

问题

01

如何寻找研究方向？非得大型RCT不可吗？

王广教授：青年医生探寻临床研究的方向和方法要因地制宜，还处在积累与起步阶段的青年医生暂时还没有能力和资源去组织一项大型的随机对照的临床研究，但是不应如此而限制了青年医生探索未知临床问题的热情。

MARCH研究是一项全国多中心、大样本、长期随诊研究，杨文英教授在担任中国糖尿病学会主任委员期间，医院共同参与了这项研究。这项研究无论从研究设计、入选患者标准、执行过程做得都很好。因此可以取得很好的科研成果，并获得非常完整的数据信息。如果有条件，青年医生可以参与到这样的研究当中来，从而学习和锻炼自己的科研思维，未来获得更好的成长。

但现实中，我们不能被动等待参加这种大型RCT研究的机会。那么临床医生应如何开展一项科学研究？也许创新是一个突破口。研究者通过对领域内最新研究成果的不断学习、不断的积累并且积极的分析思考，在有限的资源条件下，开展小样本的、探索性的，但创新性很强的临床研究。利用创新点来打动国外杂志审稿人，这应该是一个很好的方向。

问题

02

如何使用一个数据库？

王广教授：非常有幸能够参与到MARCH研究中，根据当时的协议，在发表第一批论文后，数据库将向所有的参加单位开放。这样课题组内每位研究者就获得了进一步挖掘数据库信息、并对其中还没有完全解释清楚之处进行分析的机会。

在最初的MARCH研究结果发表后，我们发现新发2型糖尿病患者中有体型偏胖的患者和体型偏瘦的患者这两类人群，而他们的发病机制也是不一样的。体型偏胖的患者主要以胰岛素抵抗为主；体型偏瘦的患者相对可能以胰岛细胞功能衰竭为主。而MARCH研究中的两种药物，二甲双胍和阿卡波糖，它们的作用机制也不同。通过对数据库深入的分析，我们开展了MARCH2研究，并证实对于体型偏胖的患者阿卡波糖降低餐后血糖效果更好，而这就是一个临床科研的创新点。

随后同样我们发现MARCH研究中部分患者是有微量白蛋白在尿中排泄的，这是此类2型糖尿病患者肾功能损伤的早期标志。那么在降血糖幅度一样的情况下，两种不同作用机制的药物对于肾脏的保护有没有差别？同样通过对数据库的进一步分析，结果发现阿卡波糖对一部分患者降低尿微量白蛋白的效果超过二甲双胍。

问题

03

如何解释研究结果呢？

王广教授：在MARCH研究及后续的亚组分析中，我们都发现阿卡波糖治疗组降低甘油三酯水平超过二甲双胍组。而甘油三酯有可能与糖尿病的微血管病变关系密切，微血管病变恰好是肾脏损伤产生尿微量白蛋白的原因，基于此我们提出了一个可能的假设，即阿卡波糖对患者尿中微量白蛋白排泄情况的改善可能与它更好的降低甘油三酯水平有关。

问题

04

研究发现和预想一定是一样的吗？

王广教授：有些研究的结果与预想是不一样的，因为我们不能按照一个预定的结果去分析数据。但是实验设计之初，我们可以按照基本符合临床实践中的普遍规律和药物的作用特点来设计一个临床试验方案。虽然在MARCH研究的数据库里得到的结果显示，阿卡波糖与二甲双胍对中国人群新发2型糖尿病患者的疗效没有显著性差异。但对数据细化后发现对于不同体重的患者两种药物疗效的差别、以及对减少患者微量白蛋白尿作用的差别，在我们研究设计之初已经有了一些理论基础，这样得出的结果与预想符合的概率就比较大。

问题

05

研究成果和临床实践如何关联？

王广教授：实际上MARCH研究可以说是真正的适合中国国情的研究证据，我们从真实世界里通过设计一个很好的临床实验来得到研究结论，对临床显然是有指导意义的。以前国外的研究证据可能认为阿卡波糖的降糖效果没有二甲双胍好，特别是对体型偏胖的患者。但MARCH研究得出的结果显示，阿卡波糖和二甲双胍对于糖化血红蛋白(HbA1c)降低的幅度总体是一致的，并且阿卡波糖降低餐后血糖的效果更好。

问题

06

如何去选择药物？

王广教授：不同膳食模式对糖尿病发生及发展具有不同影响。目前已知高脂饮食对2型糖尿病发病具有明确不良影响。中国人群普遍以碳水化合物饮食为主，初步结果显示，在预防糖尿病相关并发症及血糖控制方面，阿卡波糖与二甲双胍并无显著差异，甚至在有些方面阿卡波糖的作用更为优越。这一结果与中国人群的饮食特点相符合。从作用机制方面来看，阿卡波糖能抑制α-糖苷酶，从而抑制淀粉向葡萄糖转化并入血的过程。这对膳食以主食（碳水化合物）为主的中国人群有益。因此要根据特定患者的特点，制定有针对性的治疗方案，才能给患者带来更大的获益。

问题

07

其他收获，科研有窍门吗？

王广教授：临床医生开展科研项目最主要的是取决于对专业知识的积累。比如MARCH研究，必须对内分泌、糖尿病领域、糖尿病的发病机制有很深入的研究。另一方面，对研究药物的作用机理非常熟悉。另外，平时要随时搜索最新的研究进展，学习高水平的研究是如何设计的，潜移默化中就会学到临床研究的思维模式；参加高水平的国际会议，了解最新的学术进展，通过交流学习了解高端团队的研究思维，对科学研究思维的培养也是十分重要的。最后一点，有幸遇到优秀导师和优秀团队的带领以及个人1%的天赋，也许是建筑在个人努力基础上最好的助力（窍门）。

最后，在此感谢杨文英教授开放MARCH研究数据对我们后续亚组分析所给予的支持！

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