他如一部厚重的书,令读者开卷有益;他如一杯甘醇的酒,令饮者薰然深醉;他如一尊正气的碑,令瞻者高山仰止!提起这位被国内外尊称为中国“药代动力学巨擘”的红色科学家,闻者无不肃然起敬。他一生最斐然的业绩是药代动力学的五个第一:建立国内第一个药代动力学实验室、国内第一次将药代动力学研究用于新药评价、出版国内第一本药代动力学专著、建立国内第一个部级药代动力学重点实验室和国内第一个省部共建国家药代动力学重点实验室。有人说:如能获得一个第一,即会载入史册,况五个第一乎?然更有惊喜者,他为国为民精心育人,传业授道,泽被苍生,仅带培博士生就有一百余人,桃李满天下,芬芳益世人,功德无量矣。
——题记
引文
年——极富时代特点的“文革”时期的一年,刘昌孝来到湖南省洞口县太平公社一间四壁徒空、蚊蝇狂舞的简陋牛棚里,一位自愿来农村接受锻炼、向贫下中农学习的青年知识分子,没有因眼前的困境与困难失去信仰和斗志,反而再次主动向党组织提交了年的入党申请书,明确表示“誓为共产主义而奋斗”之初心。在他的积极要求下,年1月1日,青年知识分子被党组织批准为中国共产党正式党员。由邵阳地委“农业学大寨”部门设在洞口县太平公社的党支部,由两位50年代南下干部主持支部工作,讨论和介绍其入党申请。在讨论其申请入党前,元旦前夕,他所在的湖南医药工业研究所党支部书记张纪云特意向那个特殊的党支部介绍了申请人的政治审查意见……“两位党支部成员都是与华国锋同时代的南下干部啊!能被他们组织和介绍入党,我感到十分光荣,特别高兴与自豪!”当时的青年知识分子——而今的著名院士、红色药学人刘昌孝如是追忆。尽管事隔半个多世纪,但说起当年申请入党和被批准入党宣誓时的诸多情节,恍若昨日,他深铭于心。然而,由于湖南医药研究所北上的原因,未能再见过这两位南下干部,只知他们年过90以后,均仙逝于湖南。刘昌孝院士两岁丧母,中学时代失父,先后经历了抗日战争、解放战争、新中国成立和社会主义革命、社会主义建设几个时代,品尝了独自成长道路上的倍加艰辛。自入党那刻起,他便坚定跟党走,牢记强医药之使命,见证了中国医学的发展与传承。在党的阳光哺育下,他成长、成熟、进步,取得了丰硕成果。从始至终,都牢牢铭记誓为共产主义奋斗终身的入党初心,时时处处严格要求自己好好做人做事。“党需要我的时候,不讲条件,不怕艰苦,不计报酬。做科研像个知识分子,干体力劳动像个工人、像个农民。大学毕业,下厂(山东新华制药厂)在活性碳脱色岗位劳动,下班是‘一身黑’。响应医疗卫生下农村,在东北医疗小分队,白天走乡串户,开方、给药,夜间在公社卫生院做中草药制剂。战备时期,在邵阳挖防空洞,作为一个劳动力,一直记得当时参加的老同志有沈家祥(院士)、陈凯先(院士),蔡永昆(研究员,司长)和王明学(研究员,司长)等9位老同志,没有忘记共同战斗过的岁月。”刘昌孝缓缓诠释,详和的面容呈现出追望遥远的淡泊与宁静。天道酬勤。党的阳光滋润、个人的努力作为成就了刘昌孝:年,下医疗小分队,他获得了化学工业部先进工作者;年,奋力血吸虫病防治战线,他获得了湖南省先进工作者;年,因科研工作骄人业绩,他获得国务院特殊津贴;年,荣评为天津市优秀党员;年,晋评为中国工程院院士;年,成为全国劳动模范;年,被评为全国优秀科技工作者。并获得过多项终身成就奖和国内外的突出贡献奖。毫不夸张地说,从他的身上,折射出一位精英知识分子的成功之路和奋斗历程。一个人做点好事并不难,难的是一辈子做好事。刘昌孝院士所在的天津药物研究院是具有红色基因的国家级医药产业发展研究机构,在经历过“抗日—解放—建国—抗美援朝—社会主义革命和建设”的南征北战五次大转移的八十年中,刘昌孝当年曾以先遣队员的身份经历过两次大转移。“这些只能代表过去。代表自己应该做一些不必挂齿的记录。”刘昌孝谦逊地表示。60年来,他为中国的药学事业发展抛青春、洒汗水,一直以一个普通劳动者的身份为之奋斗不息——(一)从住牛棚到成为中国药代动力学的泰斗
铭初心,做红色药学人。作为我国药代动力学的泰斗级科学家,刘昌孝院士今年已八十岁高龄!自进入北京医学院药学系开始,他在药学殿堂迄今己奋斗了整整六十个春秋!在这风雨兼程、有阳光也有阴霾的漫漫60载的求索历程中,他始终不忘初心,矢志不移,荣辱起伏甘做“草根”,为中国的药学事业砥砺前行。青年时代,刘昌孝院士的理想就是做对社会有用的人才,成就一番事业。风华正茂时,他选择了医学院的药学学科。在大学时代,他热爱中药和传承中药,在图书馆发现了《神农本草经》,更发现《神农本草经百种录》是前者精华中的精华,便“傻里傻气”地手抄了一本保留至今。毕业后,他致力于药代动力学研究,五十多年如一日,不改初心,不辱使命。上世纪80年代,他对神奇的中药理论的科学认识极具想象力,基于经验医学提出传承发展的转换研究新概念,认为基于临床治疗学和药理学研究复方中药的关键是开展四气五味的药性和药味配伍的辨证施治研究,用于中药新药开发大有前途,便用英文写成论文在国际刊物(JournalofEthnopharmacology)发表。本世纪初,刘昌孝又创新性地应用系统生物学理论的代谢组学技术打开了中药作用机制的“黑箱”,研究复方中药的作用机制,提升中药整体调节作用的认识。经过不懈努力,先后获得了开创性的科研业绩。在改革开放的40年里,他创造了除题记中所介绍的五个“第一”外,还先后承担了包括、、国家科技攻关、国家新药基金项目和国家自然科学基金重点项目等在内的50多项国家和部省重大研究项目,带领完成近个新药的药代动力学研究,获得国际、国家和省部级科技成果奖励40余项,在国内外发表论文多篇,出版中英文学术专著38本,个人所担任的职务、获得的荣誉称号不胜枚举。学无止境。刘昌孝院士的科研注意力从没因硕果累累的业绩而停留过。他认为,成绩只是代表过去,荣誉不过是一场走秀。其目标永远是下一步怎么走?怎么样才能将所积累的知识和经验发扬光大造福于人类。他没有忘记,在湖南洞口县太平公社接受贫下中农再教育时的艰难岁月:白天参加劳动,晚上住在牛棚里,蚊蝇嗡嗡叫叮咬的人浑身难受。劳动之余的夜晚,他却毅然点起煤油灯,看资料、做计算、写书稿,经常坚持到半夜,为写出国内第一本“药物代谢动力学”书稿呕心沥血……但受“文革”时代的限制,科技书出版全部叫停了,书稿在他手里压了整整5年,直到科学春天到来后的年,他的第一部《药物代谢动力学》新书才终于呱呱问世,且成为飘洋过海去国外深造药物研究的学子们随身携带的启蒙之作。“当时出版社给了我元稿费。这笔钱虽然不是天文数字,也是一笔大收入,相当于我的10个月工资收入。最重要的一点,让身处逆境中的我,用耐心等待变成了有盼头。我依然是那个为了事业而奋斗的热血青年。”刘昌孝由感而发。科学在发展。年之后,刘昌孝着手从高等数学处理复杂药物动力学过程。他与四川大学药学院刘定远老师一拍即合,合作整理出新书的大纲,突出动力学方程的数学推导,形成具有超国际水平的新书。经过近三年苦战,在年确定由中国学术出版社出版,定名为《药物动力学概论》。从此《药物代谢动力学》与《药物动力学概论》成为此领域的“姐妹篇”,成为攻读硕士、博士学位研究生的“案头书”,也成为曾被引用多次的运用电子计算机编制实用药代动力学计算程序3P87和3P97的重要理论基础和数学编程的依据。“我组织国内6位专家研究完成的这个项目,优于当时殴美计算机程序,获得认同。不但成为我国实行药品法后指定数据处理工具,而且经查新检索发现,为国内外近万篇论文引用和应用。”说到这个科研成果,一向谦逊的刘昌孝院士面露欣慰。(二)为送“瘟神”殚精竭虑首次宣告“天书”
年6月30日,毛泽东主席赋七律诗二首《送瘟神》:(一)绿水青山枉自多,华佗无奈小虫何!
千村薜荔人遗矢,万户萧疏鬼唱歌。
坐地日行八万里,巡天遥看一千河。
牛郎欲问瘟神事,一样悲欢逐逝波。
(二)春风杨柳万千条,六亿神州尽舜尧。
红雨随心翻作浪,青山着意化为桥。
天连五岭银锄落,地动三河铁臂摇。
借问瘟君欲何往,纸船明烛照天烧。
一时间,这两首脍炙人口的主席诗词传诵于大江南北。是什么原因令我们日理万机的毛泽东主席欣然挥毫吟诵?“血吸虫病是严重危害人民健康的重大传染病,在南方13个省市广泛流行,波及1.29亿人口的健康。特别是湖北、湖南、江西、四川、江苏为重点疫区,每年发病人数超过万人。严重的血吸虫病患者称之为‘大肚子病’”。刘院士语速缓缓地回忆道,毛泽东主席十分关心血吸虫病的防治,中共中央成立了血吸虫病防治领导小组,长江流域各省成立了血防办。年,时任中共中央政治局委员的彭冲同志担任了领导小组组长,卫生部部长钱信忠担任副组长。“年1月1日是我成为中国共产党正式党员的日子。最值得难忘的是在这一年,我响应党中央号召,为消灭血吸虫病开发研究治疗该病新药研究。”满头银发却记忆力惊人的刘昌孝院干继续介绍,在新中国成立以来的历史上,党中央为消灭血吸虫病,特别成立中共中央防治血吸虫病领导小组来统领全国的举措,这也是建党历史上的第一次重大创举,深刻体现了共产党、毛主席对人民群众生命健康的高度重视与极大关怀。血吸虫病有这么可惧可怕吗?怎么样对其实施科学防治?刘昌孝院士一边指着图片中四五个大肚子的成人和孩子患者,一边从专家的科学视角向我等介绍:根据血吸虫病流行感染途径,设计和实施不同的防治办法,可以从控制粪便污染、消灭钉螺、防止疫水感染、感染后的药物治疗等四种途径达到消灭血吸虫病的目的。从事药物研究重点放在感染后的药物发现、开发和临床研究上。防治血吸虫病的途径刘昌孝院士所在的化学工业部北京医药工业研究院在“文革”十年中战备搬迁到湖南三线,并改名为湖南医药工业研究所。年接受了中共湖南省委血防办下达的科研任务后,立即开展了血吸虫病治疗药物的研究。湖南和湖北两省的医药工业研究所于年完成合成研究。湖南湖北两省医学院、血吸虫病防治研究所、医药工业研究所、药品检定所和制药企业联合攻关,本着“爱国奉献、团结协作、艰苦奋斗”精神,湖南和湖北两省的医药工业研究所、血吸虫病防治所和医学院等单位合作快速获得临床前和临床研究成功的结果。湖南医药工业研究所组织化学合成和制剂及临床药理研究,刘昌孝所带领的药理和药物代谢动力学研究团队在湖南邵阳开展临床前研究,并与湖南省血吸虫病防治研究所在湖南岳阳的疫区进行病人治疗,还参与湖北的协作研究工作。“经过近三年的努力研究,临床用于治疗日本血吸虫病,获得很好的效果。药代动力学研究由我国首个院所建立的药代动力学实验室承担,应用该药的药物代谢动力学特征和体内杀灭血吸虫的机制研究,我所领导的研究团队,提出了‘低剂量短疗程’的初步建议临床用药研究方案,达到大面积推广应用目的。奠定了‘低剂量、短疗程、低费用’的治疗方案(每人每天用药一次,连续3次,不需要住院治疗,所需费用仅为0.3元)基础。”刘昌孝说,大协作开展临床试验的合作形式,在疫区血吸虫病防治第一线积极开展。到年,在湖南、湖北和四川3省完成数十万例患者的治疗,节约了超亿元的医疗费用。据年出版的第一期《武汉医学》杂志文章报道:湖北省已治疗了60多万血吸虫病人,临床结果证明它具有疗效高、毒性低、副反应较轻、安全度大、适应症广、口服方便等优点。自年以来,在湖南、湖北、四川、江苏、江西等省进行临床治疗血吸虫病。其研究结果无疑给当时以农民占主体的广大患者带来了福音。刘昌孝回忆,那时硝硫氰胺虽然国外也在开发,但并未见报告其临床用途的新药。经过国内研究所形成的治疗方案认为它是较满意的“口服”抗血吸虫病的药物,其英文药名Nithiocyanamine也由他所创,国际上沿用至今。该药和吡喹酮也被世界卫生组织(WHO)在年认定为二种有效药物。根据WHO基本药医院用药目录的原则而编辑的《现代临床药物手册》(年版)所收载。在年全国科学大会上获得了全国科学大会奖,也获得湖南省科学大会等奖项,湖南医药工业研究所被命名为“医药科研先进所”,他本人被湖南省评为先进工作者。由于“文化大革命”全国科技杂志停刊十年,体现该项研究成果的论文到年才有发表的机会,该项研究论文被国内的顶级杂志《药学学报》录用发表。“在该刊发表的此文章不但是该药的第一篇临床前研究论文,也是我国第一应用高效液相色谱法的研究药代动力学的论文。这篇文章也是陈凯先(中国科学院院士)参加科研历程的第一篇学术论文。经过美国Pubmed文献检索库检索,世界上该药最早(-)用于治疗血吸虫病的基础和临床研究的9篇论文均为我国学者发表的。”刘昌孝说并介绍,该新药在长江流域疫区大面积推广应用临床疗效的基础上,在主管部门批准后,年湖南湖北两省联合在湖北沔阳组织了项目鉴定会。鉴定会由我国著名的药学家郭丰文先生主持,由刘昌孝在鉴定会上报告该药的药代动力学研究,批准该药由湖北沔阳制药厂生产。刘昌孝院士在鉴定会上的学术报告,是国内第一次将药代动力学研究作为新药评价的重要内容标志。当时他讲述药代动力学模型和动力学数据等内容时,给人以听“天书”的感觉。(三)精英合作探寻中医药务实发展之路
早在“文化大革命”时期,肖培根院士和刘昌孝即建立了友好的合作关系。肖院士当时在中国医学科学院药物研究所工作,比刘昌孝院士年纪大10岁,两人在此10年间,做了三件开拓性合作:一是合作研究新药小檗胺;二是整理中医药分类的英文表达,合作完成了“中药概论”英文专著;三是总结建国以来我国中药现代研究成果,完成了页的英文巨著《现代中药研究与应用》页的英文巨著。该书为欧美教学科研的重要参考文献,在年获得“香港紫荆花医学成就奖”。年出版的《现代中药研究与应用》中医药是国宝。传承精华,从中药资源充分利用开始走“发现新药”的艰苦研究之路。他俩利用提取黄连素的废物中获得大量的双苄基异喹啉类化合物,认为其中小檗胺是值得重视的资源。合作研究从年开始,发现在细叶小檗的根部除含有小檗碱外,还有一种含量较高的小檗胺。年刘昌孝、李广粹、籍秀娟合作研究组为发现和确定该生物碱的药理活性,率先建立辐射损伤的大鼠模型和化学药物损伤的狗白细胞减低的模型。三人在年的《中草药》杂志发表了小檗胺新医疗用途的研究报告。医院合作的临床实验、医院结果证明是三颗针中的这种生物碱对于化学物质(如苯中毒)、肿瘤放射治疗和化学药物治疗(如环磷酰胺治疗)所引起的白细胞降低有显著疗效。这一临床前和临床研究不但为中药资源科学合理利用提供了科学依据,也为满足临床需求提供了新药,为医药企业产品更新和市场所需求。卫生部和中国医学科学院在年3月17~19日在北京平谷主持召开了小檗胺成果鉴定会,会议由中国医学科学院主持,参与研究的34个单位50余名代表出席了会议。肖培根作了资源和药学研究报告,刘昌孝做了药理药效研究报告。根据WHO基本药医院用药目录的原则,医院组织全国专家编辑的《现代临床药物手册》(年版)中收载了小檗胺这个新药。从国家药监局网上获悉,至今云南、四川、江苏、辽宁、陕西、海南和北京等7个省市的12家制药获得制剂(片剂)生产批文。由于时代的原因,当时我国没有药品专利法,而未申请发明专利。“那时代,知识分子不为名,不为利(也不许你成名成家,否则就是走‘白专道路’的‘老九’),成果转让也是无赏的。道理很简单,工资是纳税人给的,研究金费是政府给的,安然自在地作‘无名英雄’式的小小技术员足矣。”刘昌孝院士浅笑着说,年,科学春天到来了,后来又迎来对外开放。年,他因小檗胺医疗新用途的研究而获得了“香港紫荆花医学创新金奖”。年紫荆花创新医学金奖(四)年过而立从“臭老九”被选拔出国深造
年3月18—31日,中共中央、国务院在北京隆重召开了为期两周的“全国科学大会”。这次大会是中国共产党在粉碎“四人帮”之后,国家百废待兴的形势下召开的一次重要会议,也是中国科技发展史上一次具有里程碑意义将永载我国科学技术发展的史册。郭老的文章发表在年3月31日人民日报科学大会后,国家启动了科技人员出国留学深造的人才专项。湖南当时也在选拔人才,外语考试是人才选派的第一关。不到40岁年龄的刘昌孝总想试一试。由于当时的中国是在学习苏联的时代成长的,中学大学他都学的是俄语。敢于攻难关、挑战自己的刘昌孝就凭自己在“文革”中自学的一点点英语“大胆报名”参加了英语大考,为日后出国学习有个入场的“门票”,也为应对国外专家面对面的考试打下了基础。机会总是青睐有准备的人。年国家医药管理局成立后,年医药管理局组织局属系统教学和研究机构,根据中国-瑞典医药科技合作计划,选拔了陈济民、钱培丽、刘西英、王淑仙、刘昌孝、裴钢6位技术人员出国学习。最终报送国家科委,由国务委员宋健批准派到医药研发先进的瑞典深造。到达瑞典后,大使馆十分关心在外的留学人员,党员临时组织关系转入大使馆,定期收到大使馆寄来的《人民日报》海外版;定期进行爱国主义教育;定期在所在临时党支部过组织生活,记得还发展一位吉林大学的刘老师加入中国共产党。早在40年前,刘昌孝就看到我国在外国科技列强封锁下的落后状况,开始